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阿尔茨海默病淀粉样蛋白Aβ在聚集早期自发形成的β-sheet纳米桶

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近日，星空在线,星空在线(中国)孙运祥（第一作者、通讯作者）副教授、美国Clemson大学丁锋教授（通讯作者）、澳大利亚Queensland大学柯朴淳教授（通讯作者）、中国科学院生态环境研究中心宋扬研究员（通讯作者）课题组联合在《Nano Today》（影响因子16.907）杂志发表题为“Spontaneous formation of β-sheet nano-barrels during the early aggregation of Alzheimer’s amyloid beta”(https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101125)的研究论文。宁波大学为第一署名单位，美国Clemson大学、澳大利亚Queensland大学、西南大学为合作通讯单位。

天然无序淀粉样蛋白Aβ病理性聚集成纤维沉淀过程中所产生的毒性寡聚物是引起阿尔茨海默病（又称老年痴呆症）主要原因之一。由于Aβ多肽单体在水溶液中自身结构的高度柔性、天然无序，聚集过程中的中间产物存在时间极短，构象分布极其复杂多样性，不同构象之间相互转变非常频繁，使得实验上对其寡聚物的结构解析非常困难。天然无序淀粉样多肽从单体到淀粉样沉淀的寡聚化、纤维化动力学过程和微观聚集机理以及该过程中所产生的毒性寡聚物的构象目前尚不清楚,这也导致国内外针对淀粉样多肽聚集相关疾病的药物设计均进展缓慢。

在该论文利用快速高效抽样的全原子离散分子动力学模拟系统的研究了Aβ蛋白的寡聚化动力学过程和分子机制，并结合构象系综自由能分析发现Aβ会在聚集早期自发组装成β-sheet纳米桶（由β-sheet片组成的纳米桶）中间态。分子动力学模拟还发现导致阿尔茨海默病高发病的家族突变（如D7N，E22G）会促进β-sheet纳米桶的形成，而低发病人群突变（A2T）会抑制该纳米结构的产生。基于此推测β-sheet纳米桶是Aβ引起老年痴呆症的潜在毒性寡聚物结构。该结构存在的可能性在本文中也通过蛋白质结构表征实验透射电子显微镜、傅里叶红外普结合ThT荧光标记加以验证。此外，Aβ聚集早期所形成的寡聚物的生物毒性也通过细胞实验、老鼠动物模型以及免疫组化等实验加以证实。

该工作系统的揭示了Aβ蛋白的寡聚化的动力学过程和分子机制，并提出了潜在毒性寡聚物结构，不仅有助于人们理解老年痴呆症的发病机理，也为未来老年痴呆症的临床治疗药物设计提供了毒性寡聚物结构模型。

该工作得到国家自然科学基金项目的支持（11904189）。

论文原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013221000505

《Nano Today》（影响因子16.907）是爱思唯尔(Elsevier)旗下的期刊，致力于出版涉及纳米科学和技术的最有影响力和创新性的著作。

（星空在线,星空在线(中国)刘鹏供稿）